Antibiotiklər və onların mikroorqanizmlərə təsir mexanizmləri

Sulfanilamidlərin və penisillinlərin yeni kəşf olunduğu illərdə patogen bakte­riyalar bu maddələrə həssas olduğu üçün həssaslıq sınaqları təsadüfi hallarda istifadə olunmuş və xəstələr empirik olaraq müalicə edilmişlər. Bakteriyalarda davamlılıq probleminin meydana çıxmasından sonra xəstə materiallarından izolə edilən infeksion agentlərin antibiotiklərə həssaslıq vəziyyətinin aydınlaşdırılması məcburi hala gəlmişdir. Hazırda infeksion xəstəliklər törədici mikroorqanizmin antibiotiklərə həssaslıq testlərindən alınan nəticələrə əsasən, infeksion agentin həssas olduğu ən uyğun antimikrobial maddə ilə müalicə olunur.

Antibiotiklər və onların mikroorqanizmlərə təsir mexanizmləri

Hüceyrə divarının sintezini inhibisiya edən antibiotiklər

Beta-laktam antibiotikləri və beta-laktamaza inhibitorları

Hüceyrə divarının sintezində rol oynayan 30-a qədər ferment vardır. Bun­lardan transpeptidazalar yan-yana düzülən peptidoqlikan zəncirlərində NAM-a (N-Asetil-Murein) bağlı pentapeptidlərdə L-lizin ilə D-alanin arasında peptid rabitəsinin əmələ gəlmə­sini; karboksipeptidazalar bu pentapeptidin son D-alanin molekulunun uzaqlaşdırılmasını təmin edir. Fermentlərin digər bir qrupu isə endopeptidazalardır. Bu fermentlər sitoplazmatik membranda yerləşir. Beta-laktam antibiotiklərinin beta-laktam həlqəsinin fəzadakı üç ölçülü vəziyyəti NAM-a bağlı pentapeptidin ucundakı D.alanin-D-alanin-ə bənzəyir. Mühit­dəki beta-laktam antibiotiki Qram-müsbət bakteriyalarda peptidoqlikan təbəqəsini asanlıqla keçərək, Qram-mənfi bak­teriyalarda isə xarici qişadakı porin kanalından keçərək periplazmik aralığa daxil olur, bu oxşarlıq səbəbindən fermentlər D-alanin əvəzinə beta-laktam antibiotikə bağlanır.

Buna görə də bu fermentlər penisillin birləşdirən protein (PBP) adlan­dırılır və beta-laktam antibiotiklə birləşdikdə funksiyalarını yerinə yetirə bilmir, hü­ceyrə divarı sintez olunmur.

Bir bakteriyada çoxlu sayda PBP olur. Bu fermentlər molekulyar ağırlığı ən böyükdən başlayaraq PBP-1, PBP-2, PBP-3 və b. kimi adlandırılır. Sonradan aralıq ağırlıqda bir PBP tapıldıqda bu PBP-1a, PBP-1b kimi nömrəyə hərflərin əlavəsi ilə adlandırılır. Müxtəlif bakteriyalarda eyni nömrəni daşıyan fermentlər müxtəlif mol. ağırlığında və funksiyada ola bilər. Hər hansı bir bakteriyadakı müxtəlif PBP-lərin (4-10-a qədər) bakteriyanın kok və ya çöp şəklini almasında, uzanmasında, uclarının formasında, bakteriyanın bölünməsində, speta (aralıq divar) əmələ gə­tirərək iki yeni bakteriyanın ayrılmasında müxtəlif rolları vardır. Funksiyaları müx­təlif olan bu PBP-lərə qarşı fərqli affinliyi olan beta-laktam antibiotikləri aşağı konsentrasiyalarda bak­teriyanın fərqli morfoloji formalar almasına səbəb olur. Mə­sələn, sefradin və az­treonam aşağı konsentrasiyalarda E.coli-də septa əmələ gəl­mə­si­nin qarşısını alaraq filamentin meydana çıxmasına; sefaleksin və mesillinam bir­likdə olduqda sferoplastın əmələ gəlməsinə səbəb olur. Beta-laktam antibiotikin varlığında mühitin osmotik təzyiqi artırılarsa, bakteriya lizisə uğramır, sferoplast halına çevrilir və mühitdən an­tibiotik uzaqlaş­dırıldıqda normal formasına qayıdır. Müxtəlif beta-laktam anti­biotiklərin hər hansı bakte­riyanın PBP-lərinə affinliyi (birləşmə qabiliyyəti) müx­təlifdir. Buna görə də beta-laktam antibiotiklərin müxtəlif bakteriyalara təsiri də çox fərqli olur. Beta-laktamların transpeptidazalara təsiri daha əhəmiyyətlidir və əsasən böyük mole­kullu (kiçik nömrəli) PBP-lərə affinliyi yüksək olan beta-laktamlar daha təsirlidir.

Beta-laktam antibiotiklər bu fermentlərlə, xüsusilə transpepti­da­za­lar­la birləşib, onları blokada edərək təsir göstərdiklərindən yalnız hüceyrə di­va­rının sintezi baş verən, yəni çoxalmaqda olan bakteriyalara təsirlidir və təsir­ləri bakterisiddir.

Karbapenemlər (imipenem, meropenem, ertapenem) çoxalma fazasında ol­mayan bakteriyalara da digər beta-laktamlarla müqayisədə bakterisid təsir gös­tərir. Bunun səbəbi bu fazada əmələ gələn bir PBP-yə (E.coli-də PBP7) birləş­mələridir. Bu təsir nəticəsində daha çoxlu sayda bakteriya lizisə uğrayır. Bu lizis prosesində bak­teriyanın autolizinləri rol oynayır. Autolizinlər böyüyən hücey­rələrdə peptoqlikan zəncirləri arasındakı rabitələri açaraq hüceyrə divarına yeni peptidoqlikan zən­cir­lə­rinin daxil olmasına şərait yaradır və hüceyrə divarının sintezində transpeptidazalarla birlikdə iştirak edir. Transpeptidazalar beta-laktam antibiotiklə blokada edildikdə auto­lizinlər tərəfindən peptidoqlikan sapları ara­sındakı rabitələrin açılması onun tamlığını pozaraq bakte­riyanın lizisinə səbəb olur. Bakteriyanın lizisini açıq­layan digər bir hipotez beta-laktam antibiotikin bakteriyanın çoxalmasını dayan­dırması, qram müsbət bakte­riyalarda hüceyrə diva­rın­dakı lipoteyxoy turşusunun (LTT) sərbəst qalaraq mühitə xaric olunmasına səbəb olması, LTT-nin autolizinlərə göstərdiyi inhibitor təsirinin itirilməsi ilə onların lizis törətməsidir.

Metisilinə davamlı stafilokoklar PBP-2 və ya PBP-2a ilə işarə edilən (PBP-2 ilə əlaqəsi olmayan) PBP əmələ gətirir. Bu ferment funksional olaraq bütün PBP-lərin yerini alır və beta-laktam antibiotiklərinə affinliyi yoxdur. Buna görə də meti­silinə davamlı stafilokok (in-vitro sınaqlarda həssas nəticə alınsa belə in-vivo) bütün beta-laktam antibiotiklərə davamlıdır.

Monobaktam qrupundan istifadə edilən yeganə antibiotik olan aztreonam yal­nız aerob və fakultativ Qram mənfi bakteriyaların PBP-lərinə (PBP-3) affinlik gös­tərir. Buna görə də Qram müsbət bakteriyalara və anaerob bakteriyalara təsirsizdir.

Bəzi Qram müsbət bakteriya ştammlarında bakteriyanın ölümü üçün ço­xal­manı dayandıran antibiotik konsentrasiyasından xeyli yüksək konsentra­siyalara ehtiyac duyulur. Beta-laktam antibiotiklərin yalnız bakteriostatik təsir göstərdiyi bu bakteriyalara tolerant bakteriyalar, bu hadisəyə isə tolerantlıq deyilir. Bunun yeganə izahı bu bakteriyalarda autolizinlərin deffektli olmasıdır. Buna baxma­yaraq qram müsbət bakteriyalarda beta-laktam antibiotikin çox yüksək konsentra­siya­larında öldürücü təsir itə bilər (Eagl fenomeni). Tam açıqlanmayan bu hadisədə antibiotikin PBP-lərlə birləşməsindən əvvəl başqa bir prosesi blokada etməsi, bakteriyanın çoxalmasını dayandırması, çoxalması dayanmış bakteriyaya beta-laktam antibiotikin təsir etməməsi ehtimal edilir. Bir çox kulturada beta-laktam antibiotikin optimal konsentrasiyasında bakteriyanın 10⁵-10⁶-ya qədəri lizisə uğramadan canlı qalır, antibiotik mühitdən uzaqlaşdırıldıqda canlı qalan bak­teriyalar çoxalmağa baş­layır. Bu bakteriyalar rezistent mutant deyildir, bunlardan əldə edilən kulturalardakı bakteriyaların hamısı deyil, yenə eyni nisbətdəki bakteriyalar canlılıqlarını qoruyur. Güman edilir ki, persistensiya adlandırılan bu hadisə bakteriyanın çoxalma fazasında autolitik fermentlərin inaktiv olduğu qısa bir müddətdir. Bu mərhələdə beta-laktam antibiotiklərlə təmas edən hüceyrələrin litik və bakterisid təsirdən qorunduğu ehtimal edilir.

Beta-laktam antiobtiklərin bəzi bakteriyalarda və ya yüksək konsentra­siya­larda hüceyrə divarı sintezindən əvvəl RNT sintezini inhibisiya etdiyi, lizis baş vermədən ölümə səbəb ola bildikləri və ya tolerantlığa səbəb olduqları haqqında da məlumatlar vardır.

Bakteriyaların beta-laktam antibiotiklərə davamlılığında beta-laktam həl­qə­­si­ni hidrolizə uğradaraq antibiotikləri təsirsiz edən bakterial beta-laktamaza fer­ment­lə­rinin rolu böyükdür. Bir beta-laktamaza molekulu çoxlu sayda antibiotik mo­le­kulunu hidroliz edir. Beta-laktamaza inhibitoru adlandırılan molekullar (başlıca nümayəndələri klavulon turşusu, sulbaktam, tazobaktam) özləri də beta-laktam həlqəsinə malik olduğu üçün beta-laktamaza fermentləri ilə geri dönməz şəkildə birləşir və həm ferment molekulu, həm də özü inaktivləşir (intihar inhibi­torları). Beləliklə, çoxlu sayda beta-laktam antibiotik molekulunu hidroliz edə biləcək beta-laktamaza fermenti yox olur və beta-laktamaza inhibitoru ilə birlikdə verilən beta-lak­tam antibiotik qorunaraq təsirini göstərə bilir. Bu inhibitorların ayrılıqda bak­teriyalara təsirləri çox azdır, buna görə də müalicəvi dərman kimi istifadə edilmir. Lakin bunlardan beta-laktam antibiotiklərlə kombinə edilərək antibiotiki beta-laktamaza fermentlərinin təsirindən qorumaq üçün istifadə edilir (məsələn, amoksi­silin+klavulon turşusu, tikarsirin+klavulon turşusu, ampi­si­lin+sulbaktam, sefoperazon+sulbaktam, piprassilin+tazobaktam kombina­si­yaları).

Qlikopeptid antibiotiklər

Vankomisin və teikoplanin sitoplazmatik membranda NAM-pentapeptid molekulunun ucundakı D-alanin-D-alanin hissəsinə bağlanır, bu şəkildə NAM-ın hüceyrə divarı sintezində iştirakına mane olaraq bu prosesi inhibisiya edir. Bay­tarlıq praktikasında istifadə edilən avoparsin kimi, laborator təcrübələrdə istifadə edilən ristosetin kimi qlikopeptid antibiotiklərin də təsir mexanizmi eynidir. Hüceyrə divarı sintezində qlikopeptidlər beta-laktam antibiotiklərin təsir etdiyi bölgələrin başlanğıc hissələrinə təsir edir. Qlikopeptidlərin təsiri çoxalmaqda olan bakteriyalar üçün bakterisiddir və bu təsir (Qram mənfi bakteriyalarda hüceyrə divarı qlikopeptidlərə keçirici olmadığı üçün) yalnız qram müsbət və bəzi Qram mənfi (N.gonorrhoeae, N.meningitidis, Flavobacterium meningospeticum, Bor­relia burgdorferi ştammları kimi) bakteriyalarda müşahidə edilir. Lactobacillus, Pediococcus, Leuconostoc kimi bəzi Qram müsbət bakteriyalar da möhkəm davamlıdır. Bəzi enterokok ştammları NAM-pentapeptiddəki son D-alanini D-laktat ilə dəyişdirir və qlikopeptid antibio­tiklərə davamlılıq göstərir.

Vankomisin və teykoplaninin təsirlərində müşahidə edilən müxtəliflik bun­la­rın sintez olunmuş peptidoqlikan molekullarındakı peptid rabitələrinə müx­təlif şə­kildə birləşə bilməsi və həmçinin aralarındakı quruluş müxtəlifliyindən irəli gəlir. Yeni hazırlanmaqda olan qlikopeptid antibiotiklərdən oritavansin və tele­vansin vankomisinin törəmələridir. Oritavansin peptidoqlikan sintezində trans­qlikozilasiya mərhələsində və hüceyrə divarı lipid 2 sintezində inhibitordur. Tele­vansin isə hücey­rə divarı yağ turşuları və fosfolipidlərinin sintezini inhibisiya edir. Dalbavansin isə teikoplanin törəməsidir. Bu törəmələr də qram müsbət bakteriyalara təsirlidir.

Qlikopeptidlər sitoplazmatik membranın permeabelliyini (keçiriciliyi) dəyişdirməklə və RNT sintezini inhibisiya etməklə də bakteriyaya zərər verir. La­kin ən mühüm təsir mexanizmləri hüceyrə divarı sintezini inhibisiya etmələridir.

Basitrasin

Yerli istifadə edilən polipeptid antibiotik olan basitrasin bakteriya hüceyrə divarının ilkin maddəsi olan və polisaxaridlərin, peptidoqlikanın və lipo­poli­saxa­rid­­lərin sintez ediləcək hüceyrə divarına daşınmasında rol oynayan C55-prenol (izo­prenil) pirofosfat molekulu ilə kompleks əmələ gətirir. Bununla da D fosfo­rilyasiyaya mane olur, onu bu funksiyalardan məhrum edir və hüceyrə divarının sintezini da­yan­dırır. Əsasən Qram müsbət bakteriyalara təsirlidir. Sitoplazmatik membrana da zərər verir. Basitrasin eukariot hüceyrələrdəki oxşar bir reaksiyanı da inhibisiya etdiyindən insan üçün olduqca toksikidir.

Fosfomisin

Piruvil transferaza fermentini inhibisiya edərək sitoplazmada NAG-dan NAM əmələ gəlməsinə mane olaraq hüceyrə divarı sintezinə zərər verir, təsiri bak­terisiddir. Fosfomisinin hüceyrəyə daxil olması qlükoza-6-fosfatın induksiya etdiyi transport yolu ilə baş verir və qlükoza-6-fosfat bir çox bakteriyada fos­fomisinin təsirini artırır.

Sikloserin

D-alanin analoqu olub NAM-dakı pentapeptid əlavəsində son iki amin turşu olan D-alanin-D-alaninin L-alanindən sintez olunması və bir kompleks olaraq ilk üç amin turşuya bağlanmasını təmin edən D-alanin-sintetaza fermenti ilə birləşərək hər iki funksiyanı da inhibisiya edir. Nəticədə hüceyrə divarı ilkin maddəsinin sintezinə mane olur. Olduqca toksik olduğundan yalnız rezistent M.tuberculosis üçün əlavə dərman kimi düşünülə bilər.

İzoniazid, etambutol, etionamid, prazinamid

Tam məlum olmayan bir mexanizm ilə mikobakteriyalarda hüceyrə di­varının sintezinə mane olurlar. İzoniazid yalnız M.tuberculosis kompleksinə (M.tuberculosis, M.bovis, M.africanum, M.microti) təsirlidir. İzoniazidin bak­teriya hüceyrəsi daxilində aktiv maddəyə oksidləşdikdə yağ turşusu dezaturaza fermentini inhibisiya edərək hüceyrə divarında mikol turşusu sintezini inhibisiya etdiyi və növdən asılı olaraq təsiri müxtəlif olan etambutolun, etionamidin və pirazinamidin də bənzər təsir göstərdiyi qəbul edilir. Etambutolun arabinozanı hüceyrə divarının polisaxaridi olan arabinon halına polimerizə edən arabinozid transferaza fermentlərini inhibisiya edərək hüceyrə divarı sintezinə təsir göstərdiyi aşkar edilmişdir.

Zülal sintezini inhibisiya edən antibiotiklər:

Zülal sintezi ribosomlarda baş verdiyi üçün bu qrup antibiotiklər “ribo­somlara təsir edən antibiotiklər” yaxud “ribosom funksiyalarını inhibisiya edən antibiotiklər” kimi də qruplandırıla bilər.

Aminoqlikozidlər

Aminoqlikozidlər (gentamisin, amikasin, netilmisin, tobramisin, strep­to­misin və b.) bakteriyalarda ribosomlara bağlanaraq bir sıra təsirlər göstərir:

1. a) Zülal sintezini inhibisiya edir,
2. b) mRNT-dəki kodonların yanlış oxunması ilə sintez ediləcək polipeptidə yanlış aminturşuların daxil olması və funksiyası olmayan, yaxud funksiyası xeyli azalmış zülalların sintezinə səbəb olur,
3. c) Bir kodonun yanlış olaraq stop kodonu kimi oxunmasına yol açaraq zülal sintezinin tamamlanmadan, vaxtından əvvəl sona çatmasına (başqa sözlə funksiya yerinə yetirməməsinə) səbəb olurlar.

Məsələn, ribosomun 30S (kiçik) subvahidi 21 zülal molekulu və 16S-lik bir rRNT molekulundan ibarətdir və streptomisin bu zülallardan ən azı üçünə (xüsusilə S12 zülal molekuluna) və böyük ehtimalla 10S rRNT molekuluna bağlanaraq, əv­vəl­də göstərildiyi kimi, zülal sintezinin pozulmasına səbəb olur. Digər amin­qlikozidlər ribosomun 50S böyük subvahidinin də müxtəlif bölgələrinə bağlana bilər. Nəticədə bakteriyalar normal struktur və ya funksional ferment zülallarını sintez edə bilmirlər.

Aminoqlikozidlərin təsiri, xüsusilə Qram mənfi bakteriyalar üçün, bakte­ri­siddir. Xloramfenikol kimi digər zülal sintezini inhibisiya edən antibiotiklərin təsirinin bakteriostatik olduğu düşünülərsə, zülal sintezi inhibisiyasının bakterisid təsiri açıqlamaq üçün yetərli olmadığı aydın olur. Qeyd edilən bakterisid təsir təxminən belə izah edilir:

Kationik aminoqlikozidlər öncə hüceyrə divarının anionik molekullarına birləşərək normal keçiriciliyin pozulmasına səbəb olur. Hüceyrə divarında yan-yana yerləşən lipopolisaxarid molekullarının polisaxaridlərini bir-birinə bağlayan Mg⁺⁺ və Ca⁺⁺ kationlarının yerinə keçən aminoqlikozidlər bu bölgələri zəiflədir və davamlılığı azalmış bölgələrə çevirir. Enerji sərf olunmayan bu mərhələdən sonra amino­qli­ko­zidlərin sitoplazmatik membrandan keçərək sitoplazmada ribosomlara yerləşməsi enerji tələb edən bir transport mexanizmi ilə baş verir. Ribosomlarda yanlış zülalların əmələ gəlməsi, bu zülalların sitoplazmatik membrana daxil olma­sı membranın keçiriciliyini daha da artırır, aminqlikozidlərin sitoplazmaya daha asan daxil olmasına səbəb olur. Əvvəlcə kiçik ionlar sitoplazmadan xaric olmağa və nəticədə bakteriyanın ölməsinə (baktersid təsir) səbəb olur. Bu təsir antibiotik konsentrasiyası ilə düz mütənasibdir. Bəzən aminoqlikozid ribosomlara yerləş­mədən bakteriyanın ölümü başlayır. Müxtəlif aminoqlikozidlərin bakteriyalara təsirlərindəki müxtəliflik antibio­tikin ribosom zülallarına affinliklərinin fərqli olmasından daha çox, sitoplazmaya penetrasiya qabiliyyətlərindəki müxtə­liflik­lərlə əlaqədardır.

Beta-laktam antibiotiki ilə kombinasiya edilmədikdə aminoqliko­zidlərin Qram müsbət bakteriyalara təsiri bakteriostatikdir.

Anaerob şəraitdə, aşağı pH-da və osmotik molyarlığı yüksək mühitdə sitoplazmatik membranın transport qabiliyyəti azaldığı üçün aminoqliko­zidlərin sitoplazmaya daxil olması, başqa sözlə təsiri azalır.

Xloramfenikol

Xloramfenikol (və tiamfenikol kimi digər fenikollar) ribosomların 50S (böyük) subvahidinə birləşir. Zülal sintezində kodonları tanıyan hissə ribo­somların 30S subvahidində olduğu üçün mRNT-dəki kodona uyğun antikodon (başqa sözlə müvafiq amin turşu) daşıyan tRNT-nin kodona birləşməsinə mane olmur. Lakin xloramfenikolun 50S subvahidinə birləşməsi peptidil transferaza fermentinin amin turşuya yaxınlaşmasını, həmçinin onun formalaşmaqda olan polipeptidə yeni amin turşuları peptid rabitəsi ilə birləşdirməsini inhibisiya edir, zülal sintezini dayandırır.

Xloramfenikolun 50S subvahidinə birləşməsi geri dönən prosesdir və anti­biotikin təsiri bakteriostatikdir. Buna baxmayaraq, terapevtik dozalarda Haemo­philus cinsinin nümayəndələrinə, pnevmokok və meningokoklara bakterisid təsiri müşahidə edilir. İnsan hüceyrələrində mitoxondrilərin ribosomları da bakte­riya­larda olduğu kimi 70S böyüklüyündədir və xloramfenikol xüsusilə eritropoetik hüceyrə mitoxondirilərinin ribosomlarına da müəyyən miqdarda birləşərək məlum toksik təsirlərə səbəb ola bilər.

Tetrasiklinlər

Tetrasiklinlər Qram mənfi bakteriyalara xarici divardakı porin kanal­ların­dan passiv diffuziya ilə daxil olur. OmpF porinləri E.coli-də əsas giriş yoludur. Porinlər hidrofil molekulları üçün keçirici olduğundan tetrasiklinlərin Qram mənfi bak­teri­yalara təsiri bu xüsusiyyətlərindən asılı olaraq dəyişir. Məsələn, daha hidrofil olan oksitetrasiklin və minosiklinin törəməsi qlisisiklin antibiotik olan tiqesiklinin E.coli-yə təsiri doksiklin və minosiklindən çoxdur. Qram müsbət bakteriyalara daxil olma mexanizmi tam məlum deyildir. Sitoplazmatik membran­dan keçərək sitoplazmaya daxil olması isə enerji tələb edən aktiv transportla baş verir. Sitoplazmaya daxil olan tetrasiklin molekulu maqnezium ilə birləşir və hüceyrədə toplanır. Tetrasiklin zülal sintez edən 70S ribosomun 30S subvahidində yeni tRNT molekulunun yerləşəcəyi bölgə ilə birləşir. Bu birləşmə ribosomun 7S zülalı və 16S rRNT molekulu ilə baş verir. Bunun nəticəsində tRNT fiziki olaraq ribosomdakı yerini ala bilmir, tRNT-nin daşıdığı amin turşu sintez olunacaq poli­peptidə birləşmir və zülal sintezi ləngiyir, davam edə bilmir. Bu təsir bakte­riostatikdir.

Tetrasiklinlər yüksək konsentrasiyalarda məməli hüceyrələrindəki 80S ribosomlarında, xüsusilə mitoxondirilərin 70S ribosomlarında da zülal sintezinə müəyyən qədər inhibisiya edici təsir göstərir. Lakin tetrasiklinlər məməlilərin hüceyrələrinin sitoplazmasında toplanmadıqları üçün bu təsir ciddi toksiki səviy­yəyə çatmır.

Makrolidlər

Makrolid antibiotiklər (eritromisin, klaritromisin, azitromisin və b.) həssas bakteriyalarda ribosomun 50S subvahidinə birləşərək amin turşu daşıyan tRNT molekulunun ribosomda birləşdiyi ilk nöqtədən ikinci nöqtəyə irəliləməsini (translokasiyasını) və peptidil transferaza fermentinin tRNT molekullarının daşı­dığı amin turşuları arasında peptid rabitələri əmələ gətirməsini (transpeptidasiya) inhibisiya edir. Beləliklə ribosomu blokada edib zülal sintezini elonqasiya faza­sında dayandıraraq bakteriostatik təsir göstərir. Eritromisinin E.coli-də birləşdiyi yer ribosomun 50S subvahidinin 2904 nukleotiddən ibarət 23S rRNT-sinin 2058-2062-ci nukleotidləridir. Bundan başqa antibiotikin əmələ gələn polipeptidin çıxış nöqtəsindəki ribosom L4 və L22 zülalları ilə birləşməsi də çıxış kanalını daraldır. Müxtəlif makrolidlərin təsir mexanizmlərində tam zülal əvəzinə 6-8 və ya 9-12 aminturşudan ibarət yarımçıq peptid sintezlərinə səbəb olmaları kimi müxtə­lifliklər müşahidə edilir. Makrolidlər yüksək konsentrasiyalarda bəzi bakteriyalar üçün bakterisid ola bilər. Ribosomda eyni nöqtəyə birləşdikləri üçün xüsusilə eritromisin xloramfenikolun təsir göstərməsinin qarşısını alır.

Makrolidlərin digər bir təsir mexanizmi də ribosomun 50S subvahidinin əmələ gəlməsini azaltmasıdır. 50S subvahidi 32S və 43S olan iki parça şəklində meydana gəlir. Makrolidlər bu parçaların 50S subvahidi şəklində formalaşmasına mane olur (eritromisin, azitromisin, klaritromisin 50S subvahidi-nin yaranmasını 40%-ə qədər azladır). Bu parçalardakı ribonukleotidlər endoribonukleaza fer­mentləri ilə parçalandıqda bakteriya hüceyrəsi daxilində RNT oliqonukleotidləri toplanır və funksional ribosom miqdarı azalır, zülal sintezi zəifləyir.

Ketolidlər

Ketolidlər 14 nümayəndəli makrolidlərdən yarım sintetik yolla əldə edilən yeni bir antibiotik qrupudur. Bu qrupdan istifadə edilən nümayəndə-telitromisin ribosomun 50S subvahidində sintez olunacaq zülalın çıxış tuneli olan və L4 və L22 zülallarından ibarət tuneli daraldaraq zülal sintezini 9-12 amin turşusundan ibarət yarımçıq bir peptid əmələ gəldikdən sonra dayandırır. Bundan başqa, digər makrolidlərdə də müşahidə edilən 32S və 43S hissəciklərinin birləşməsi ilə ribosomun 50S subvahidinin əmələ gəlməsinin inhibisiyası ketolidlər üçün də keçərlidir.

Linkozamidlər

Linkozaminlər kimi də adlandırılan bu qrupdan istifadədə olan iki antibiotik-linkomisin və klindamisin mövcuddur. Klindamisin linkomisinin törəməsidir. Təsir mexanizmləri eritromisinə bənzəyir. Ribosomların 50S vahi­dində 23S rRNT-nin müxtəlif nukleotidlərinə birləşərək və ribosomda sintez olunan zülalın çıxış tunelini daraldaraq zülal sintezinə mane olur. Klindamisinin malyariya Plasmodium-larına da təsiri vardır.

Streptoqraminlər

Streptoqraminlər müxtəlif iki molekul qrupundan (A və B və ya 1 və 2) əmələ gəlməklə digər antibiotiklərdən fərqlənən siklik peptid makrolakton antibiotiklərdir. Bu qrupdan suda yaxşı həll olmadığı üçün istifadəsi məhdud olan pristinamisin 1A-dan kinopristin, pristinamisin 2B-dən dalfopristin yarım sinte­tik yolla əldə edilmiş, bu iki molekulun 30/70 nisbətindəki qarışığı kinopristin-dalfopristin (Synercid) adı ilə hazırlanmışdır. Metisillinə və vankomisinə da­vamlı bəzi Qram-müsbət bakteriyalara təsirli olması mühüm xüsusiyyətidir. Hüceyrə divarından keçə bilmədiyi üçün bir çox Qram mənfi bakteriyalara təsirsizdir. İki molekul ribosomun 50S vahidində müxtəlif hissəciklərə birləşərək zülal sintezini inhibisiya edir. Müxtəlif hissələrə təsir etməsi davamlılıq inkişaf etmə ehtimalını da azaldır.

Oksazolidinonlar

Yeni sintetik bir qrup olan oksazolidinonlardan istifadə də olan yeganə antibiotik linezoliddir. Linezolid zülal sintezinin başlanğıcında formil-metionin-tRNT-ribosom-mRNT üçlüyünün əmələ gəlməsinə mane olaraq zülal sintezini dayandırır. Bu təsiri ribosomun subvahidinə, 23S rRNt-yə birləşməsilə əla­qələn­dirilir.

Mupirosin

Stafilokok mənşəli səthi infeksiyalarda, həmçinin burun keçiriciliyinin tamamlanması üçün yerli istifadə edilən bir antibiotik olan mupirosin (psev­do­monik asit A) izoleysin ilə tRNT-nin birləşməsini təmin edən izoleysil-tRNT sintetaza fermentini inhibisiya etməklə zülal sintezinə və həmçinin bakterial tRNT sintezinə mane olur. Bu təsir mexanizmi mupirosinə məxsusdur (digər antibio­tiklərlə çarpaz davamlılıq müşahidə edilmir).

Fuzidin turşusu

Fuzidin turşusu metisillinə davamlı ştammlar da daxil olmaqla stafilo­kok­lara təsir edir. Zülal sintezində ribosomlarda əmələ gəlməkdə olan polipeptid zəncirinin uzanması üçün lazım olan elonqasiya faktoru G-yə (translokaza fer­menti) bağlanaraq polipeptid zəncirinin uzanmasını inhibisiya edir. Ribosomlara bağlanma olmadığı üçün bu təsir mexanizmi digər zülal sintezini inhibisiya edən antibiotiklərin təsirlərindən fərqlidir və bakterisiddir.

Nuklein turşusu sintezini inhibisiya edən antibiotiklər

Xinolonlar

Xinolonların təsir mexanizmi DNT-nin replikasiyasını, əmələ gələn iki DNT molekulunun yeni bakteriyalara keçməsini, DNT rekombinasiyası və DNT zədələrinin bərpasında rol oynayan fermentləri (topoizomerazaları), başqa sözlə nuklein turşusu sintezini inhibisiya etməklə baş verir. DNT replikasiyasında ən mühüm ferment DNT-giraza da adlandırılan topoizomeraza II-dir. Bu ferment DNT saplarında fraqmentlər əmələ gətirib DNT-nin superspiral quruluşundakı stresi aradan qaldırdıqdan sonra sapların təkrar birləşdirilməsini təmin edir. Bu hadisədə DNT-nin kəsik ucu ilə DNT-giraza əvvəlcə bir kompleks əmələ gətirir, vəzifəsi bitdikdən sonra ferment DNT-dən ayrılır. DNT-giraza DNT molekulunun superspiral əmələ gətirməsində də rol oynayır. Topo izomeraza I və III – ün DNT-nin superspiral quruluşunun əmələ gəlməsində rolu vardır. Xinolonlar bu “DNT-giraza və DNT” kompleksinə bağlanıb, sabit bir üçlük kompleks əmələ gətirərək fermentin DNT-dən ayrılmasına və replikasiyanın inkişafına mane olur. Beləliklə, DNT-nin replikasiyası və RNT-polimeraza fermentinin DNT-yə birləşərək mRNT əmələ gətirməsi – “transkripsiya” inhibisiya olunur (nuklein turşusu sintezi daya­nır). Topoizomeraza IV – ün DNT ilə əmələ gətirdiyi komplekslə birləşən xino­lonlar replikasiya ilə yaranan iki DNT molekulunun bakteriyaların bölünməsi za­manı yeni bakteriyalara keçməsinə mane olur. Bəzi xinolonların topoizomeraza IV-ə, bəzilərinin isə DNT-girazaya affinlikləri daha çoxdur. Xinolonların təsiri bakterisddir. Lakin bakterisid təsirin meydana çıxması üçün DNT-dəki qırıl­ma­ların (fraqmentləşmələrin) təkbaşına yetərli olmadığı, tam məlum olmayan başqa mexanizmlərin də gərəkli olduğu düşünülür.

Müxtəlif xinolonların bakteriyalara təsirləri, xüsusilə Qram-mənfi bakteri­yalara xinolonların daxil olmasına imkan verən porinlərin varlığından və çoxluğundan, antibiotikin bakteriya hüceyrəsində toplanmasından, bakteriyanın anti­biotiki xaric etmə efluks mexanizmindən və antibiotikin quruluşu və fiziko­kimyəvi xüsusiyyətlərindən asılı olaraq dəyişir. Bakterisid təsirin dərəcəsi də bu faktorlara paralel olaraq artır. Müəyyən optimal konsentrasiya həddini keçdikdə bakterisid təsir azalmağa başlayır (paradoksal təsir). Bu, DNT-polimerazadan asılı RNT üçün superspiral DNT-nin zəifləmiş DNT-yə nisbətən daha əlverişli substrat olması ilə əlaqədar bir hadisədir.

Xinolonlar məməli hüceyrələrindəki topoizomeraza II-nin funksiyalarına da müəyyən qədər təsir edir. Lakin bu təsirin müşahidə olunması üçün lazım olan dərman konsentrasiyası terapevtik dozalardan xeyli yuxarıdır. İnsan topoizomera­zalarına təsir edən bəzi molekullar xərçəngin xemoterapiyasında istifadə edilir.

Rifamisinlər

Zülal sintezi üçün DNT-dəki genetik şifrəni kopyalayan mRNT-nin sintez olunması (transkripsiya) və ribosomlara daxil olması lazımdır. DNT-dəki dezoksi­ribonukleotid sırasına əsasən müvafiq ribonukleotidlərin sıralanması ilə mRNT molekulunun sintezi “DNT asılı RNT-polimeraza” (transkriptaza) fermenti ilə tə­min edilir. Rifamisinlər və rifampin bu fermentlə davamlı bir kompleks əmələ gə­tirərək transkripsiyada RNT sintezinin başlamasına mane olmaqla bakterisid tə­sir göstərir. Məməli hüceyrələrindəki oxşar fermentlər rifamisinlərə çox az həssasdır.

Novobiosin

Kumarin antibiotiklərinin birincisi olan, əvvəllər rezistent stafilokoklar üçün istifadə edilən, lakin artıq nadir hallarda işlədilən novobiosin DNT-giraza fermentinə təsir edərək bakteriyada nuklein turşusu sintezini xinolonlara bənzər bir mexanizmlə dayandırır.

Nitrofuranlar və nitroimidazollar

Təsir mexanizmləri az öyrənilmişdir. Bu dərmanlar bakterial hüceyrədə nitroreduktaza fermentləri ilə parçalanır. Bunun nəticəsində əmələ gələn mole­kulların DNT saplarında qırılmalara səbəb olmaqla təsir göstərdikləri qəbul edilir. Nitrofuranların zülal sintezini inhibisiya edərək təsir etdikləri də ehtimal edilir. Nitroimidazol törəməsi olan metronidazol anaerob şəraitdə nitrit radikallar əmələ gətirərək anaerob bakteriyalar üçün bakterisid təsir göstərir. Metronidazolun bak­teriya hüceyrəsində parçalanması nəticəsində əmələ gələn aralıq metabolitlər DNT molekuluna birləşərək DNT sintezini inhibisiya edir. Nitroimidazolların toksik aralıq metabolitlərinin əmələ gəlməsi nitroqrupunun aşağı reduksiya potensialında parçalanmasının nəticəsidir. Aerob bakteriyalarda kifayət qədər aşağı reduksiya potensialı əmələ gəlmədiyindən bu qrup dərmanlar aerob bakteriyalara təsirsizdir.

Sitoplazmatik membrana təsir edən antibiotiklər

Polimiksinlər və kolistin

Kation detergentlərə oxşar yolla, sitoplazmatik membranı zədələyərək təsir edirlər. Sitoplazmatik membranın fosfolipdiləri ilə reaksiyaya girən polimiksinlər membranın keçiriciliyini (permeabelliyini) pozur. Qram-mənfi bakteriyalarda xarici divarda lipopolisaxaridlərə də təsir edir və endotoksinin toksik olan lipid A fraksiyasına birləşərək antiendotoksik bir təsir də göstərir. Bu antibiotiklər onlar üçün keçirici olmayan hüceyrə divarına malik bakteriyalara təsirsizdir.

Qramisidin və tirosidin

Yerli istifadə edilən siklik peptid antibiotiklərdir və sitoplazmatik mem­branın tamlığını pozaraq təsir göstərirlər.

Daptomisin

Yarım sintetik lipopeptid antibiotik olan daptomisin yalnız Qram-müsbət bakteriyalara təsirlidir. Qram-müsbət bakteriyalarda sitoplazmaya daxil olmadan si­to­plazmatik membranda təsir göstərir. Ca⁺⁺ ilə bir kompleks əmələ gətirərək mem­bra­nın keçiriciliyi dəyişdirilir, membranda yırtıqlar açaraq bakteriyanın ölü­mü­nə səbəb olur.

Folat sintezinə təsir edən preparatlar

Sulfonilamidlər və trimetoprim

Nuklein turşularındakı iki azotlu əsas (adenin və quanin) purin mole­kullarıdır.

Sulfonilamidlərin tetrahidropteroid turşusunun sintetaza fermentinə affi­nlikləri purin sintezində ilkin maddələrdən biri olan paraaminobenzoy turşusunun (PABT) affinliyindən daha çoxdur və bunların varlığında ferment PABT əvəzinə sulfonilamidlə birləşdiyindən dihidrofol turşusunun sintezi inhibisiya edilir. Müx­təlif sulfonilamidlərin suda məhlulları, bağırsaqda sorulmaları, zülal və lipidlərə birləşmələri, orqanizmdən xaric olunmaları və s. kimi xüsusiyyətlərindəki fərqlər on­lardan istifadədə müxtəlifliyə səbəb olur. Trimetoprim isə bu reaksiyanın son­rakı mərhələsində dihidrofolat reduktaza fermentini inhibisiya edərək tetrahidrofol turşusunun əmələ gəlməsinə mane olur. Beləliklə, həm sulfonilamidlər purinlərin ilkin maddəsinin sintez olunmasını, purinlərin qüsurlu olması isə öz növbəsində nuklein turşularının sintezini inhibisiya edərək bakteriostatik təsir göstərir. Eyni bioloji yolun iki ayrı mərhələdə dayandırılması, başqa sözlə sulfonilamidlər və trimetoprim kombinasiyası sinergist təsirlidir və davamlılıq inkişaf etmə ehti­ma­lını azaldır. Trimetoprim-sulfametoksazol (ko-trimoksazol) ən çox istifadə olunan kombinasiyadır. Məməlilər fol turşusu sintez etmədikləri, onu qida ilə hazır qəbul etdikləri üçün insanda bu mexanizmlə purin sintezi inhibisiya edilmir.

Dapson

M.leprae-yə təsir edən sintetik bir preparat olan dapson (diamino-difenid sulfon) da PABT analoqudur və sulfonamidlər kimi fol turşusu sintezini inhibisiya edərək təsir göstərirlər.